इंटरल्यूकिन -6 को लक्षित करने से इम्यूनोथेरेपी से प्रतिरक्षा संबंधी प्रतिकूल घटनाओं को कम करने में मदद मिल सकती है

टेक्सास विश्वविद्यालय के एमडी एंडरसन कैंसर सेंटर के शोधकर्ताओं ने साइटोकाइन इंटरल्यूकिन -6 (IL-6) को लक्षित करके इम्यूनोथेरेपी उपचार से प्रतिरक्षा संबंधी प्रतिकूल घटनाओं को कम करने के लिए एक नई रणनीति की पहचान की है। अध्ययन, आज प्रकाशित कैंसर सेल, भड़काऊ ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाओं को चुनिंदा रूप से बाधित करने के लिए साइटोकाइन ब्लॉकर्स के साथ प्रतिरक्षा चेकपॉइंट नाकाबंदी के संयोजन के लिए अवधारणा का एक प्रमाण स्थापित करता है।

जबकि एंटी-पीडी-1 और एंटी-सीटीएलए-4 एजेंटों के साथ संयोजन इम्यूनोथेरेपी ने कई प्रकार के कैंसर के उपचार में क्रांति ला दी है, इसमें उच्च विषाक्तता दर भी है, जो जीवन की गुणवत्ता को प्रभावित कर सकती है और उपचार बंद कर सकती है। अक्सर, जिन रोगियों के कैंसर संयोजन इम्यूनोथेरेपी का जवाब देते हैं, वे भी उच्च श्रेणी के दुष्प्रभावों का अनुभव करते हैं। प्रतिरक्षा से संबंधित एंटरोकोलाइटिस (आईआरईसी), एक सूजन आंत्र स्थिति, सबसे आम गंभीर जटिलता है।

हमें रोगियों की सहायता करने और उनके लक्षणों के बोझ को कम करने के लिए, सबसे पहले और सबसे महत्वपूर्ण, प्रतिरक्षा विषाक्तता को दूर करने की आवश्यकता है। दूसरे, हम जानते हैं कि ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में प्रतिरोध के कई, गैर-अतिव्यापी तंत्र हैं। एक प्रभावी मल्टी-एजेंट इम्यूनोथेरेपी रेजिमेन बनाने के लिए, हमें प्रतिरक्षा-संबंधी विषाक्तता की बाधा को दूर करना होगा ताकि रोगियों को इष्टतम उपचार प्राप्त करना जारी रह सके।”


आदि दीब, एमडी, वरिष्ठ लेखक, मेलानोमा मेडिकल ऑन्कोलॉजी के एसोसिएट प्रोफेसर

ट्रांसलेशनल अध्ययन ने रोगी ऊतक, प्रीक्लिनिकल मॉडल और पूर्वव्यापी डेटा का विश्लेषण किया ताकि यह निर्धारित किया जा सके कि आईएल -6 टी-हेल्पर 17-सेल (Th17) मार्ग विषाक्तता में कैसे योगदान देता है और एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से भड़काऊ ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया को अलग करने के लिए बाधित किया जा सकता है।

प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से इम्यूनोबायोलॉजी या प्रतिरक्षा संबंधी प्रतिकूल घटनाओं का पता चलता है

IL-6 को प्रीक्लिनिकल मॉडल में इम्यूनोथेरेपी प्रतिरोध के साथ जोड़ा गया है, लेकिन तंत्र को अच्छी तरह से समझा नहीं गया था। IL-6 कई ऑटोइम्यून बीमारियों से भी जुड़ा है, और IL-6 ब्लॉकर्स को रुमेटोलॉजिकल डिसऑर्डर और अन्य ऑटोइम्यून स्थितियों के इलाज के लिए अनुमोदित किया गया है।

इम्यून चेकपॉइंट नाकाबंदी (ऑब्जर्वेशन कॉहोर्ट में 12 मरीज और सत्यापन कॉहोर्ट में 11 मरीज) के साथ इलाज किए गए रोगियों से irEC ऊतक और सामान्य ऊतक के मिलान किए गए नमूनों की व्यापक प्रतिरक्षा रूपरेखा ने सूजन वाले ऊतक (जहां IL-6 और Th17 को अपग्रेड किया गया था) में अलग-अलग प्रतिरक्षा हस्ताक्षर प्रकट किए। ) सामान्य ऊतक की तुलना में। इसके अलावा, आईएल -6 जीन हस्ताक्षर उन लोगों में अपग्रेड किया गया था जिनके ट्यूमर ने इम्यूनोथेरेपी का जवाब नहीं दिया था, लेकिन उत्तरदाताओं में बढ़े हुए स्तर नहीं देखे गए थे।

इस अवलोकन के आधार पर, शोधकर्ताओं ने ऑटोइम्यूनिटी पर आईएल -6 नाकाबंदी के प्रभाव का मूल्यांकन करने और एंटी-सीटीएलए -4 थेरेपी के जवाब पर कई प्रीक्लिनिकल मॉडल का इस्तेमाल किया। इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर के साथ IL-6 ब्लॉकर के संयोजन ने प्रायोगिक ऑटोइम्यून एन्सेफेलोमाइलाइटिस (EAE) के लक्षणों को कम किया और ट्यूमर नियंत्रण में सुधार किया, यह दर्शाता है कि संयोजन भड़काऊ प्रतिक्रिया को दबा सकता है और संभावित रूप से एंटीट्यूमर इम्युनिटी को बढ़ा सकता है।

ऑब्जर्वेशनल कॉहोर्ट IL-6 रणनीति को मान्य करता है, संभावित नैदानिक ​​​​परीक्षण प्रगति पर है

निष्कर्षों को मान्य करने के लिए, शोधकर्ताओं ने मेलेनोमा के 31 रोगियों का पूर्वव्यापी विश्लेषण किया, जिनका जनवरी 2004 और मार्च 2021 के बीच प्रतिरक्षा जांच चौकी के साथ इलाज किया गया था और उन्हें भड़काऊ गठिया और अन्य प्रतिरक्षा-संबंधी प्रतिकूल घटनाओं के इलाज के लिए IL-6 अवरोधक भी प्राप्त हुआ था। सहवास के मरीजों को साइड इफेक्ट का अनुभव होने के बाद 3.7 महीने के मध्य में IL-6 नाकाबंदी प्राप्त हुई, और शोधकर्ताओं ने IL-6 नाकाबंदी चिकित्सा पर दो महीने के मध्य के बाद लक्षणों में 74% सुधार देखा।

आईएल -6 नाकाबंदी थेरेपी से पहले (या जल्दी) मूल्यांकन योग्य ट्यूमर प्रतिक्रिया वाले 26 रोगियों में से, आईएल -6 नाकाबंदी शुरू होने से पहले प्रतिरक्षा चेकपॉइंट नाकाबंदी के लिए सबसे अच्छी समग्र प्रतिक्रिया दर 57.7% थी और चिकित्सा के बाद 65.4% थी। इन नैदानिक ​​​​परिणामों ने प्रीक्लिनिकल निष्कर्षों का समर्थन किया, जिसने निर्धारित किया कि आईएल -6 को लक्षित करना इम्यूनोथेरेपी की प्रभावकारिता से समझौता किए बिना प्रतिरक्षा संबंधी प्रतिकूल घटनाओं को कम कर सकता है।

“साइटोकाइन ब्लॉकर्स को ऑटोइम्यूनिटी को ब्लॉक करने के लिए अच्छी तरह से स्थापित किया गया है। इस अध्ययन की नवीनता ट्यूमर प्रतिरक्षा के लिए साइटोकाइन लक्ष्यीकरण ला रही है और यह प्रदर्शित करती है कि ऑटोइम्यूनिटी और एंटीट्यूमर इम्युनिटी आवश्यक रूप से प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को ओवरलैप नहीं कर रहे हैं, लेकिन साइटोकिन स्तर पर डिकॉउप किया जा सकता है,” डायब ने कहा। “आईएल -6 केवल एक साइटोकिन है, लेकिन यह कार्य बहु-स्तरित दृष्टिकोण में एकाधिक साइटोकिन्स को लक्षित करके विज्ञान को अगले स्तर तक ले जाने के सिद्धांत का प्रमाण प्रदान करता है।”

इन परिणामों के आधार पर, डायब कई अलग-अलग कैंसर में एंटी-पीडी -1 और एंटी-सीटीएलए -4 थेरेपी के संयोजन में आईएल -6 नाकाबंदी की सुरक्षा और प्रभावकारिता का आकलन करने के लिए एक अन्वेषक द्वारा शुरू किए गए चरण II संभावित नैदानिक ​​​​परीक्षण (एनसीटी04940299) का नेतृत्व कर रहा है। प्रकार।

इस अध्ययन को विल्क्स फैमिली कैंसर ऑटोइम्यून रिसर्च फंड द्वारा समर्थित किया गया था, जिसमें अमेरिकन सोसाइटी ऑफ क्लिनिकल ऑन्कोलॉजी / कॉन्कर कैंसर फाउंडेशन, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ / नेशनल कैंसर इंस्टीट्यूट (P30 CA016672, P50CA221703) और नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ एलर्जी एंड इंफेक्शियस डिजीज के अतिरिक्त शोध समर्थन शामिल थे। (K01AI163412)। Diab ब्रिस्टल मायर्स स्क्विब से अनुसंधान सहायता और सलाहकार बोर्ड शुल्क की रिपोर्ट करता है।

स्रोत:

टेक्सास विश्वविद्यालय एमडी एंडरसन कैंसर केंद्र

जर्नल संदर्भ:

हैलीमाइकल, वाई., और अन्य। (2022) इंटरल्यूकिन -6 नाकाबंदी इम्यूनोथेरेपी विषाक्तता को निरस्त करती है और ट्यूमर प्रतिरक्षा को बढ़ावा देती है। कैंसर सेल. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.04.004।

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