शोधकर्ताओं ने अल्जाइमर रोग के लिए 40 से अधिक नए आनुवंशिक मार्करों की खोज की

अल्जाइमर रोग (एडी) मनोभ्रंश विकारों में सबसे आम और परेशान करने वाला है। यह अनुमान लगाया गया है कि 60% से 80% AD आनुवांशिक है, जिसने चिकित्सीय जीन लक्ष्यों की पहचान करने के लिए काफी मात्रा में शोध किया है जो इस स्थिति को कम करने में मदद कर सकते हैं। एक नया प्रकृति आनुवंशिकी अध्ययन 70 से अधिक जीन मार्करों का वर्णन करता है जो ट्रांसलेशनल जीनोमिक्स का उपयोग करके AD जोखिम से महत्वपूर्ण रूप से जुड़े हुए प्रतीत होते हैं।

अध्ययन: अल्जाइमर रोग और संबंधित मनोभ्रंश के आनुवंशिक एटियलजि में नई अंतर्दृष्टि। छवि क्रेडिट: एआरटी-उर / शटरस्टॉक

अध्ययन के बारे में

वर्तमान अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने 15 यूरोपीय देशों के 22, 000 से अधिक नियंत्रणों के साथ AD के नैदानिक ​​​​निदान के साथ 20,000 से अधिक रोगियों को शामिल करते हुए एक नए केस-कंट्रोल अध्ययन के डेटा का उपयोग किया। इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने यूरोपीय अल्जाइमर एंड डिमेंशिया बायोबैंक (ईएडीबी) कंसोर्टियम और यूके बायोबैंक (यूकेबीबी) के प्रॉक्सी-एडी जीडब्ल्यूएएस से जीनोम-वाइड एसोसिएशन स्टडी (जीडब्ल्यूएएस) डेटा का इस्तेमाल किया।

अध्ययन के निष्कर्ष

इस रोग लक्षण के लिए पचहत्तर अलग-अलग लोकी की पहचान की गई थी, जिनमें से 33 की पहचान की गई थी, जिनकी पुष्टि की गई थी, जबकि बाकी की खोज की गई थी।

मार्ग संवर्धन विश्लेषण ने कई ताऊ-बाध्यकारी प्रोटीनों की भूमिका को स्पष्ट किया। इनमें एमिलॉयड-बीटा पेप्टाइड्स शामिल हैं, जो असामान्य प्रोटीन है जो एडी वाले लोगों में पाए जाने वाले एमिलॉयड प्लेक का एक प्रमुख घटक है, साथ ही देर से शुरू होने वाले एडी में एमिलॉयड अग्रदूत प्रोटीन (एपीपी)।

ADAM17 जीन की पहचान, जो एक AD / संबंधित मनोभ्रंश (ADD) विशेषता के रूप में एक अल्फा-सीक्रेटेज को एनकोड करता है, गैर-एमिलॉइड पथों के माध्यम से एपीपी चयापचय के संभावित डीरेग्यूलेशन को इंगित करता है जो अंततः एमाइलॉयड प्रोटीन के संचय की ओर ले जाता है। शोधकर्ताओं ने छह अन्य जीन भी पाए जो संभवतः एपीपी चयापचय को संशोधित करते हैं, जिनमें आईसीए 1, आईसीए 1 एल, डीजीकेक्यू और डीओसी 2 ए शामिल हैं।

ए, 42 नए जीनोम-वाइड-महत्वपूर्ण लोकी में प्राथमिकता वाले जीन के लिए प्रत्येक साक्ष्य श्रेणी के लिए भारित स्कोर का सारांश।  अपनी जीन प्राथमिकता पद्धति का उपयोग करते हुए, हमने प्रत्येक नए लीड वैरिएंट के 1 एमबी के भीतर के जीन पर विचार किया और दो अलग-अलग आत्मविश्वास स्तरों (31 टियर 1 जीन और 24 टियर 2 जीन) पर 42 नए लोकी में कुल 55 जीनों को प्राथमिकता दी।  सबसे बाईं ओर का वर्ग नई लोकस इंडेक्स संख्या को दर्शाता है।  विभिन्न प्रकार के साक्ष्य उन सात अलग-अलग डोमेन के अनुसार रंगीन होते हैं जिनसे वे संबंधित हैं।  प्रत्येक साक्ष्य श्रेणी के लिए भारित स्कोर को 0-100 के पैमाने पर पुनर्विक्रय किया जाता है, और प्रत्येक जीन के लिए माध्य मानव मस्तिष्क कोशिका-प्रकार-विशिष्ट अभिव्यक्ति के अनुपात को भी 0-100 पैमाने पर पुनर्विक्रय किया जाता है;  गहरे रंग उच्च स्कोर या उच्च अभिव्यक्ति अनुपात का प्रतिनिधित्व करते हैं।  टियर 1 जीन को गहरे हरे रंग में दिखाया गया है, और टियर 2 जीन को हल्के हरे रंग में दिखाया गया है।  प्रत्येक स्थान के लिए केवल टियर 1 और टियर 2 जीन दिखाए जाते हैं।  अनुपूरक चित्र।  35 पूर्ण परिणाम दिखाता है।  MAF और CADD (v1.6) PHRED स्कोर दुर्लभ और / या प्रोटीन-परिवर्तन दुर्लभ वेरिएंट के लिए संबंधित वर्गों के भीतर सफेद रंग में लेबल किए जाते हैं।  बी, टियर 1 जीन सूची के आधार पर पाथवे संवर्धन विश्लेषण।  यहां केवल दस सबसे मजबूत संघ (STRING सॉफ़्टवेयर के अनुसार) प्रस्तुत किए गए हैं।  कोलोक, कोलोकलाइज़ेशन;  ईक्यूटीएल, अभिव्यक्ति क्यूटीएल;  eTWAS, अभिव्यक्ति प्रतिलेख-व्यापी संघ अध्ययन;  जीओ, जीन ओन्टोलॉजी;  एचएक्यूटीएल, हिस्टोन एसिटिलिकेशन क्यूटीएल;  सोमवार।  मैक।, मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज;  एसटीडब्ल्यूएएस, स्प्लिसिंग ट्रांसक्रिपटॉम-वाइड एसोसिएशन स्टडी;  एम / एचएक्यूटीएल, मिथाइलेशन / हिस्टोन एसिटिलेशन क्यूटीएल;  एसक्यूटीएल, स्प्लिसिंग क्यूटीएल;  एफडीआर, झूठी खोज दर।ए, 42 नए जीनोम-वाइड-महत्वपूर्ण लोकी में प्राथमिकता वाले जीन के लिए प्रत्येक साक्ष्य श्रेणी के लिए भारित स्कोर का सारांश। अपनी जीन प्राथमिकता पद्धति का उपयोग करते हुए, हमने प्रत्येक नए लीड वैरिएंट के 1 एमबी के भीतर के जीन पर विचार किया और दो अलग-अलग आत्मविश्वास स्तरों (31 टियर 1 जीन और 24 टियर 2 जीन) पर 42 नए लोकी में कुल 55 जीनों को प्राथमिकता दी। सबसे बाईं ओर का वर्ग नई लोकस इंडेक्स संख्या को दर्शाता है। विभिन्न प्रकार के साक्ष्य उन सात अलग-अलग डोमेन के अनुसार रंगीन होते हैं जिनसे वे संबंधित हैं। प्रत्येक साक्ष्य श्रेणी के लिए भारित स्कोर को 0-100 के पैमाने पर पुनर्विक्रय किया जाता है, और प्रत्येक जीन के लिए माध्य मानव मस्तिष्क कोशिका-प्रकार-विशिष्ट अभिव्यक्ति के अनुपात को भी 0-100 पैमाने पर पुनर्विक्रय किया जाता है; गहरे रंग उच्च स्कोर या उच्च अभिव्यक्ति अनुपात का प्रतिनिधित्व करते हैं। टियर 1 जीन को गहरे हरे रंग में दिखाया गया है, और टियर 2 जीन को हल्के हरे रंग में दिखाया गया है। प्रत्येक स्थान के लिए केवल टियर 1 और टियर 2 जीन दिखाए जाते हैं। अनुपूरक चित्र। 35 पूर्ण परिणाम दिखाता है। MAF और CADD (v1.6) PHRED स्कोर दुर्लभ और / या प्रोटीन-परिवर्तन दुर्लभ वेरिएंट के लिए संबंधित वर्गों के भीतर सफेद रंग में लेबल किए जाते हैं। बी, टियर 1 जीन सूची के आधार पर पाथवे संवर्धन विश्लेषण। यहां केवल दस सबसे मजबूत संघ (STRING सॉफ़्टवेयर के अनुसार) प्रस्तुत किए गए हैं। कोलोक, कोलोकलाइज़ेशन; eQTL, व्यंजक QTL; eTWAS, अभिव्यक्ति प्रतिलेख-व्यापी संघ अध्ययन; जीओ, जीन ओन्टोलॉजी; एचएक्यूटीएल, हिस्टोन एसिटिलिकेशन क्यूटीएल; सोमवार। मैक।, मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज; एसटीडब्ल्यूएएस, स्प्लिसिंग ट्रांसक्रिपटॉम-वाइड एसोसिएशन स्टडी; एम / एचएक्यूटीएल, मिथाइलेशन / हिस्टोन एसिटिलेशन क्यूटीएल; एसक्यूटीएल, स्प्लिसिंग क्यूटीएल; एफडीआर, झूठी खोज दर।

जन्मजात प्रतिरक्षा की भूमिका

इस अध्ययन से एक दूसरी महत्वपूर्ण खोज यह थी कि जन्मजात प्रतिरक्षा और माइक्रोग्लियल सक्रियण को एडीडी में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाने की पुष्टि की गई थी। एकल-कोशिका अभिव्यक्ति संवर्धन विश्लेषण का उपयोग करते हुए, वैज्ञानिकों ने माइक्रोग्लिया में व्यक्त जीन की पहचान की, जिसमें टियर 1 जीन RHOH, BLNK, और SIGLEC11, साथ ही दो-स्तरीय 2 जीन LILRB2 और RASGE1FC शामिल हैं। इन जीनों की 90% से अधिक अभिव्यक्ति माइक्रोग्लिया के भीतर थी।

SIGLEC11 और LILRB2 दोनों अमाइलॉइड सजीले टुकड़े के निर्माण और अमाइलॉइड-बीटा पेप्टाइड्स की उपस्थिति से जुड़े हुए हैं। इस प्रकार, एडीडी रोगियों के माइक्रोग्लिया के भीतर इन जीनों की अभिव्यक्ति को जोड़ने वाले वर्तमान निष्कर्ष महत्वपूर्ण हैं।

LUBAC . की भूमिका

एडीडी में लीनियर यूबिकिटिन चेन असेंबली कॉम्प्लेक्स (एलयूबीएसी) जीन भी शामिल पाया गया। तीन पूरक LUBAC अभिव्यक्तियों में से दो को SHARPIN और RBCK1 द्वारा एन्कोड किया गया है, जिसमें OTULIN एक नियामक भूमिका निभा रहा है। दिलचस्प बात यह है कि इस अध्ययन में इन तीनों जीनों को प्राथमिकता वाले जीन के रूप में पहचाना गया।

LUBAC एकमात्र E3 लिगेज है जो ubiquitin के N-टर्मिनल मेथियोनीन अवशेषों का उपयोग करके ubiquitin की रैखिक श्रृंखला बनाता है। सर्वव्यापकता एक प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन प्रक्रिया है जो प्रोटीन की गुणवत्ता और मात्रा को नियंत्रित करती है, इस प्रकार इसे सेल स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण बनाती है। यह कार्य सूजन में सक्रिय होने के लिए जाना जाता है, इस प्रकार इंट्रासेल्युलर रोगजनकों के खिलाफ जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और प्रतिरक्षा में योगदान देता है।

वास्तव में, NLRP3 इन्फ्लामेसोम, जो जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली का एक महत्वपूर्ण हिस्सा है, केवल LUBAC की उपस्थिति में सक्रिय किया जा सकता है, जो इसे जन्मजात प्रतिरक्षा विनियमन का एक महत्वपूर्ण घटक बनाता है। NLRP3 इन्फ्लामेसोम गतिविधि माउस मॉडल में एमाइलॉयड-बीटा विकास की कुंजी है। माइक्रोग्लिया को सक्रिय करके, NLRP3 ताऊ प्रोटीन रोग के लिए भी जिम्मेदार हो सकता है।

LUBAC ऑटोफैगी में भी भाग लेता है, जो सेलुलर स्व-पाचन मलबे निकासी प्रणाली है जो सामग्री को पुन: चक्रित करती है और सेल को साफ रखती है। रैखिक सर्वव्यापी श्रृंखलाओं द्वारा कुछ न्यूरोनल साइटोप्लाज्मिक समावेशन के संशोधन द्वारा ऑटोफैजिक निकासी को प्रेरित किया जा सकता है। यह प्रक्रिया ट्यूमर-नेक्रोसिस कारक α (TNF-α) मार्गों को भी नियंत्रित करती है, हालांकि ADAM17, जिसे अन्यथा TNF-α-परिवर्तित एंजाइम के रूप में जाना जाता है, इस साइटोकाइन सिग्नल के सक्रियण में भी शामिल है।

टीएनएफ-α विनियमन

टीएनएफ-α मार्ग, जो सबसे प्रसिद्ध प्रतिरक्षा-भड़काऊ सिग्नलिंग मार्गों में से एक है, अन्य जीनों में भी शामिल है जिन्हें एडीडी जीन मार्करों के हिस्से के रूप में पहचाना गया है। इनमें से कुछ में निरोधात्मक जीन TNIP1 और PGRN, साथ ही SPPL2A शामिल हैं, जो एक वैकल्पिक TNF-α शेडिंग मार्ग में शामिल प्रोटीन को एन्कोड करता है। इस तरह के निषेध से अमाइलॉइड-बीटा और ताऊ प्रोटीन रोग दोनों को कम किया जा सकता है, जैसा कि पहले के शोध द्वारा सुझाया गया था।

यह मार्ग विभिन्न मस्तिष्क कार्यों के लिए महत्वपूर्ण है, जिसमें न्यूरोनल सिनेप्स की प्लास्टिसिटी और ब्रेन सिनेप्स की पैथोलॉजिकल हानि शामिल है। इसके अलावा, TNF-α पाथवे EGFR पाथवे के साथ भी इंटरैक्ट करता है, जो यह संकेत दे सकता है कि ADD की प्रक्रिया के दौरान ये दोनों रास्ते आपस में जुड़े हुए हैं।

neurodegenerative रोग की एक निरंतरता?

इस अध्ययन में टियर 1 जीन में से छह को माइक्रोग्लिया में उच्च स्तर पर व्यक्त नहीं किया गया था, जिससे पता चलता है कि कई अन्य प्रकार की कोशिकाएँ ADD विकृति विज्ञान में शामिल हैं। वास्तव में, कुछ समान जीन वेरिएंट फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया से जुड़े हुए हैं।

इस संभावना को नजरअंदाज करते हुए कि ऐसा इसलिए है क्योंकि कुछ मामलों को गलत तरीके से वर्गीकृत किया गया है, यह स्पष्ट है कि GRN और TMEM106B जैसे जीन कई न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों से जुड़े होने के लिए जाने जाते हैं। वास्तव में, वे पार्किंसंस रोग जैसी स्थितियों में सेरेब्रल कॉर्टिकल एजिंग और संज्ञानात्मक हानि के लिए आनुवंशिक जोखिम कारकों का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं।

इन जीनों को एडी में रोगग्रस्त न्यूरोनल राज्यों से जुड़ा हुआ माना जाता है। इसलिए, यह बहुत संभव है कि अंतर्निहित सामान्य तंत्रों के साथ न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों का एक स्पेक्ट्रम है जो जीआरएन और टीएमईएम106बी जैसे जीनों द्वारा मध्यस्थता की जाती है, शायद बिगड़ा हुआ एंडोसोमल और लाइसोसोमल तस्करी और कार्यात्मकताओं में उनकी भूमिका के माध्यम से, जो एक ऐसी भूमिका है जिसे रिपोर्ट किया गया है। AD में भी।

जोखिम स्कोर बनाना

शोधकर्ताओं ने एक आनुवंशिक जोखिम स्कोर (जीआरएस) का इस्तेमाल किया जो कि यहां पहचाने गए जीडब्ल्यूएएस महत्वपूर्ण रूपों के योग से बनाया गया था। यह स्कोर तब जनसंख्या-आधारित समूहों पर लागू किया गया था ताकि समय के साथ नए AD के जोखिम और हल्के संज्ञानात्मक हानि (MCI) से AD तक बढ़ने के जोखिम के साथ जुड़ाव का पता लगाया जा सके। दिलचस्प बात यह है कि जीआरएस ने एडी जोखिम को उम्र-व्युत्पन्न जोखिम से स्वतंत्र रूप से प्रभावित किया, एक योगात्मक प्रभाव के साथ, और एपोलिपोप्रोटीन ई (एपीओई) -व्युत्पन्न जोखिम से भी स्वतंत्र था।

जीआरएस को भविष्य कहनेवाला मॉडल में शामिल करने से प्रगतिशील बीमारी के लिए भविष्यवाणी सटीकता में वृद्धि हुई, इस तथ्य के बावजूद कि जीआरएस-एडी एसोसिएशन के लिए प्रभाव का आकार छोटा था। जब जीआरएस को शामिल किया गया तो निम्नतम से उच्चतम डेसाइल के बीच बढ़ा हुआ जोखिम लगभग दोगुना था।

इस अध्ययन में वर्णित नए जोखिम प्रकार AD की प्रगति से जुड़े हैं। एक साथ लिया गया, ये निष्कर्ष उन लोगों के बीच विशेषताओं को अलग करने में मदद करते हैं जो दूसरों की तुलना में डिमेंशिया में प्रगति के जोखिम में हैं।

आशय

अन्य वैज्ञानिकों ने माना है कि पूरे एडी जोखिम की व्याख्या करने में महत्वपूर्ण होने के लिए 100 से कम कारण प्रकार सामान्य हैं। यदि हां, तो वर्तमान अध्ययन ने इन प्रकारों के एक बड़े हिस्से का योगदान दिया है। हालाँकि, अज्ञात लोकी अभी भी सामान्य रूप से होने वाले वेरिएंट के माध्यम से AD के जोखिम को नियंत्रित कर सकता है।

हालांकि उपलब्ध नमूनों में कम प्रतिनिधित्व के कारण कुछ दुर्लभ वेरिएंट छूट सकते हैं, लगभग सभी ज्ञात दुर्लभ वेरिएंट सामान्य वेरिएंट से जुड़े हैं। एडी जोखिम निर्धारित करने वाले जीन-जीन और जीन-पर्यावरण इंटरैक्शन के नेटवर्क को प्राप्त करने के लिए अभी भी बहुत काम किया जाना चाहिए।

अधिक लोगों के साथ बड़ा जीडब्ल्यूएएस अध्ययन, जिसमें विभिन्न वंश के कई और लोग शामिल हैं, जीआरएस के विकास में मदद करेंगे जो विशिष्ट समूहों के लिए बेहतर काम करते हैं। इस तरह के काम अंततः एडी की रोकथाम और उपचार में जीन थेरेपी और व्यक्तिगत दवा विकसित करने में मदद कर सकते हैं।

जर्नल संदर्भ:

  • बेलेंगुएज़, सी।, कुकुकली, एफ।, जेन्सन, आईई, और अन्य। (2022)। अल्जाइमर रोग और संबंधित मनोभ्रंश के आनुवंशिक एटियलजि में नई अंतर्दृष्टि। प्रकृति आनुवंशिकी. डीओआई: 10.1038 / एस 41588-022-01024-जेड।

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