COVID-19 . में थियोल दवाओं के एंटीवायरल प्रभाव

हाल ही में प्रकाशित एक अध्ययन अमेरिकन जर्नल ऑफ फिजियोलॉजी-लंग सेल्युलर एंड मॉलिक्यूलर फिजियोलॉजी गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोनावायरस 2 (SARS-CoV-2) पर थियोल दवाओं के प्रभावों की जांच की।

अध्ययन: COVID-19 में थियोल दवाओं के एंटीवायरल और एंटी-इंफ्लेमेटरी प्रभावों की खोज। छवि क्रेडिट: एंड्री वोडोलाज़्स्की / शटरस्टॉक

पार्श्वभूमि

SARS-CoV-2 के कारण होने वाला कोरोनावायरस रोग 2019 (COVID-19), एक बहुआयामी बीमारी है, जो निमोनिया की विशेषता है जो श्वसन विफलता और मृत्यु की ओर बढ़ती है। वायरस का स्पाइक (एस) प्रोटीन मानव कोशिका रिसेप्टर एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम 2 (एसीई 2) से बंध कर मेजबान कोशिकाओं पर आक्रमण करता है।

प्राकृतिक थियोल / डाइसल्फ़ाइड पुनर्व्यवस्था के परिणामस्वरूप वायरल प्रविष्टि को बढ़ावा देने वाले गठनात्मक परिवर्तन हो सकते हैं। हालांकि, सिस्टीन को उत्परिवर्तित करके डाइसल्फ़ाइड ब्रिज को हटाने से मेजबान रिसेप्टर्स के लिए वायरल बाइंडिंग बाधित हो सकती है और इस तरह संक्रमण को रोका जा सकता है। साक्ष्य इंगित करते हैं कि SARS-CoV-2 S प्रोटीन के लिए डाइसल्फ़ाइड बांड संरचनात्मक और कार्यात्मक रूप से महत्वपूर्ण हैं।

पहले, वर्तमान अध्ययन के शोधकर्ताओं ने खुलासा किया कि म्यूकिन डाइसल्फ़ाइड क्रॉसलिंक्स को उन दवाओं का उपयोग करके लक्षित किया जा सकता है जिनमें कार्यात्मक थियोल समूह होते हैं, जिससे अटकलें लगाई जाती हैं कि थियोल दवाएं ACE2 बाइंडिंग को बाधित करने के लिए S प्रोटीन के रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन (RBD) में सिस्टीन को साफ कर सकती हैं।

अध्ययन और निष्कर्ष

वर्तमान अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने ACE2 बाइंडिंग और सेल एंट्री एसेज़ का उपयोग करके SARS-CoV-2 पर थियोल दवाओं के एंटीवायरल प्रभावों का मूल्यांकन किया। पैतृक SARS-CoV-2 आइसोलेट (वुहान -1) के RBD को S प्रोटीन में सिस्टीन की दरार का परीक्षण करने के लिए प्लेट-आधारित बाइंडिंग परख में आठ थियोल दवाओं के संपर्क में लाया गया था।

एक वाणिज्यिक बाध्यकारी परख को अनुकूलित किया गया था जहां पैतृक आरबीडी को अमीन-प्रतिक्रियाशील मैलिक एनहाइड्राइड के साथ कार्यात्मक प्लेटों के साथ जोड़ा गया था। पुनः संयोजक ACE2 के साथ ऊष्मायन के एक घंटे के बाद बंधन को मापा गया। उन्होंने नोट किया कि सभी परीक्षण दवाओं ने खुराक पर निर्भर तरीके से आरबीडी-एसीई 2 बंधन को रोक दिया।

इसके बाद, उन्होंने SARS-CoV-2 S प्रोटीन के साथ लेपित वेसिकुलर स्टामाटाइटिस वायरस (VSV)-व्युत्पन्न स्यूडोवायरस (PVs) का उपयोग करके HEK293T कोशिकाओं के SARS-CoV-2 संक्रमण के निषेध का परीक्षण किया। पीवी को दो घंटे के लिए थियोल दवाओं के साथ दिखाया गया था, और कोशिकाओं को संक्रमित करने के लिए एक पतला मिश्रण का उपयोग किया गया था। एक नियंत्रण के रूप में, कोशिकाओं को दो घंटे के लिए दवाओं के साथ इलाज किया गया, इसके बाद दवा को हटाने और इलाज न किए गए पीवी के साथ संक्रमण हुआ।

थियोल दवाओं के साथ पीवी के प्रीट्रीटमेंट ने वायरल प्रवेश के महत्वपूर्ण खुराक पर निर्भर निषेध का प्रदर्शन किया। 2-मर्कैप्टोएथेन सल्फोनेट सोडियम नमक (मेस्ना), सिस्टेमाइन, बुसिलामाइन और डब्ल्यूआर-1065 (एमीफोस्टाइन प्रोड्रग का सक्रिय मेटाबोलाइट) के साथ शक्तिशाली निरोधात्मक प्रभावों का उल्लेख किया गया था। WR-1065 और सिस्टामाइन की प्रभावशीलता थियोप्रोनिन और एन-एसिटाइल सिस्टीन (एनएसी) से अधिक थी।

नियंत्रण प्रयोग में, दवाओं के साथ कोशिकाओं के दिखावा के परिणामस्वरूप अनुपचारित पीवी की संक्रामकता पर मामूली असंगत प्रभाव पड़ा। इसने पुष्टि की कि थियोल दवाएं मुख्य रूप से वायरल एस प्रोटीन पर कार्य करती हैं न कि ऑफ-टारगेट (होस्ट सेल प्रोटीन)। आगे के प्रयोगों में प्रामाणिक वुहान -1 स्ट्रेन और सबसे शक्तिशाली दवाओं के साथ वेरो ई6 कोशिकाओं का संक्रमण शामिल था। उन्होंने पाया कि WR-1065 और सिस्टामाइन साइटोपैथिक प्रभाव (CPE) को कम करने में अत्यधिक प्रभावी थे। विशेष रूप से, संक्रमण अवरोध न्यूनतम था जब कोशिकाओं को पतला दवाओं के साथ इलाज किया गया और वायरस से संक्रमित किया गया।

इसके बाद, वीएसवी-पीवी संक्रमण परख को सबसे शक्तिशाली थियोल दवाओं का उपयोग करके एसएआरएस-सीओवी -2 वेरिएंट (डेल्टा, कप्पा और ओमिक्रॉन) के एस प्रोटीन के साथ अलग से लेपित पीवी के साथ दोहराया गया था। इसके अतिरिक्त, मिथाइल 6-थियो-6-डीऑक्सी-α-डी-गैलेक्टोपाइरानोसाइड (टीडीजी), एक उपन्यास थियोल सैकराइड अणु का परीक्षण किया गया था। लगातार, उन्होंने देखा कि WR-1065 और सिस्टामाइन संभावित रूप से PV प्रविष्टि को रोकते हैं। दवाओं के साथ कोशिकाओं के पूर्व उपचार का कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ा।

अर्ध-अधिकतम निरोधात्मक सांद्रता (IC .)50ओमाइक्रोन या कप्पा संस्करण की तुलना में डेल्टा प्रकार के निषेध के लिए थियोल दवाओं की मात्रा अधिक थी। I C50 ओमिक्रॉन संस्करण के लिए मेस्ना और बुसिलामाइन का मान कम था, जबकि सिस्टेमाइन, टीडीजी, और डब्ल्यूआर-065 ने कप्पा और ओमाइक्रोन पीवी के समान निषेध का प्रदर्शन किया। फिर से, WR-1065 और सिस्टामाइन IC . के साथ सबसे शक्तिशाली दवाएं थीं50 कम मिलीमीटर रेंज में मान।

अतिरिक्त परीक्षणों में, प्रामाणिक डेल्टा संस्करण का उपयोग वेरो ई6 कोशिकाओं को संक्रमित करने के लिए किया गया था, और उन्होंने कम आईसी . का उल्लेख किया50 डेल्टा-पीवी की तुलना में प्रामाणिक डेल्टा वायरस के लिए दवाओं के मूल्य। दिलचस्प बात यह है कि टीम ने ड्रग पोटेंसी और एसिड डिसोसिएशन कॉन्स्टेंट (pK .) के बीच व्युत्क्रम संबंध देखाएक) जैसे, उन्होंने एनएसी (पीके .) जैसे सिस्टीन डेरिवेटिव्स की प्रभावकारिता की तुलना कीएक = 9.5) और सिस्टीन मिथाइल एस्टर [CME] (पीकेएक = 7) एक कप्पा-पीवी परख में। उन्होंने पाया कि आई.सी50 या सीएमई एनएसी की तुलना में 25 गुना कम था।

अंत में, शोध दल ने सीरियाई हैम्स्टर्स में SARS-CoV-2 संक्रमण पर सिस्टामाइन की कार्रवाई का आकलन किया। दवा को 100 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर इंट्रापेरिटोनियल (आईपी) प्रशासित किया गया था। पहली खुराक को वुहान -1 स्ट्रेन से संक्रमण से दो घंटे पहले इंजेक्ट किया गया था, और बाद की खुराक को पांच दिनों के लिए प्रतिदिन दो बार प्रशासित किया गया था। उन्होंने नोट किया कि सिस्टेमिन-उपचारित हैम्स्टर्स में फेफड़ों की सूजन के विभिन्न उपाय कम थे। इसके विपरीत, दवा-उपचारित पशुओं में नियंत्रण की तुलना में वायरल लोड काफी कम नहीं था।

निष्कर्ष

लेखकों ने थियोल दवाओं के निरोधात्मक प्रभावों का प्रदर्शन किया कृत्रिम परिवेशीय और सिस्टेमिन को सबसे शक्तिशाली औषधि के रूप में पाया। हालांकि, सिस्टेमिन ने एंटीवायरल प्रभाव नहीं दिखाया विवो में, हालांकि यह विरोधी भड़काऊ प्रभाव डाला। शोधकर्ताओं का मानना ​​​​है कि आईपी डिलीवरी पर सिस्टेमिन एकाग्रता एंटीवायरल गतिविधि के लिए अपर्याप्त हो सकती है लेकिन सूजन विरोधी प्रभाव के लिए पर्याप्त हो सकती है।

वर्तमान कार्य ने प्रदर्शित किया कि थियोल दवाएं, विशेष रूप से सिस्टामाइन, SARS-CoV-2 संक्रमण के कारण फेफड़ों की सूजन और चोट को कम कर सकती हैं। भविष्य के अध्ययनों की जांच होनी चाहिए कि क्या वायुमार्ग में इन दवाओं की एयरोसोल डिलीवरी हासिल की जा सकती है विवो में एंटीवायरल गतिविधि।

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